凍干機干燥前后常見問題總結

1 噴瓶現象  

  噴瓶是影響凍干制劑外觀質量的重要因素，噴瓶的原因主要在三個方面，藥液中的氣泡、預凍、干燥速率。  

  制品在分裝過程中，當灌裝機溶液分注入瓶中時，由于液體流速較快，形成一定量的氣泡存在于瓶內液體中，此時應將裝瓶液體放置一定時間讓氣泡充分逸出，否則旗袍被凍結在制品內部，當升華過程抽真空減壓時，氣體逸出帶有部分制品黏附于瓶壁上。  凍結過程預凍溫度不夠低或保持時間不夠長，未能使溶液全部固化，真空升華干燥時，溶液的溫度至共晶點時，溶液和水同時結晶析出，液體沸騰，造成噴瓶。應嚴格控制預凍溫度，預凍溫度比共晶點溫度要低15攝氏度保持2~3h，就可以保證凍實。  

  升溫過快造成制品上下溫差過大，下部制品的結晶不是從固體到氣體升華，而是從固體、液體到氣體蒸發，形成噴瓶。這樣就造成制品上不均勻、疏松，呈海綿狀的理想外觀，下部則呈硬結和不規則的空穴，嚴重時可造成產品報廢。因此應該嚴格控制升華干燥階段特別是在共晶點附近的升溫速率，均勻且不宜過快。

2 結晶  

  凍干機在預先冷卻時箱內有許多水分結霜于隔板上，產品進箱時，霜從隔板中掉入產品中結晶中心，從而使產品結晶。產品預先加塞或加蓋，或者產品進箱后再開機預凍。zui近可能在研究全自動凍干機，實現凍干后自動壓塞，同時期待著此設備能夠解決不提前半壓塞，解決結晶問題。 

3 掉底  

  掉底發生在預凍抽空階段，一般是未凍實的液體于真空下快速蒸發，沸騰放熱時發生。放熱時產品本身溫度急降，達到共晶點溫度，于瓶底接觸的擱板層并沒有以上蒸發冷凍特性，玻瓶承*短時間的如此大的溫度。所以預凍階段要凍實。 

4 破瓶  

  玻璃瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的，但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差，就會破碎。所以要縮小玻瓶各部分的溫差，在凍干曲線上體現的是縮小隔板溫度曲線和樣品溫度曲線之間的溫度線差異。要控制樣品溫度和隔板溫度的溫差小于20℃，既縮短了凍干周期，也解決了破瓶和脫底現象。當然破瓶也和瓶子質量還有凍干機性能有關。 

5 產品上升  

  與真空度有關，升華過程中，泵組真空度很大時，突然大開大蝶閥，箱內真空度會大幅上升，從而導致產品上升，在操作過程中先慢慢打開大蝶閥，再開羅茨泵。 

6 分層  

  在升華過程中，停機10min以上或干燥箱漏氣會導致分層，產品進箱時減檢查密封條有沒有老化，在四周涂上真空脂。停電或斷電后應立即關閉真空閥碟，讓產品處于真空狀態。 

7 產品外觀  

  產品外觀良好表現在顏色均勻、孔隙致密、保持凍干前體積、性狀基本不變、形成海綿狀塊狀結構。  有時產品出箱前質量看上去很好，出箱不久就縮小了，或出現空洞、碎塊。主要因為產品干燥不*，還殘存冰晶、出箱后產品的溫度壓力均處于共熔點以上，冰融化成水，水被周圍的已干物質吸收，產生空洞縮小現象。干燥不*就是干燥時間不夠長或溫度太低，或兩者都有；要不然就是凍結速率太快、晶粒太細，使升華速率變慢；或者凍結不*；或凍干后成品密封不好吸收了空氣中的水分而發生縮小，可采用充氮氣方法。  

  產品出箱時是間隙很大的骨架結構，甚至是絨毛狀結構，出箱后絨毛狀結構物質很快消散。原因是產品配方中所含的固體物質少，凍結時自由水結成冰，所占體積大，升華后形成的空隙也很大，可有用的成分在升華時隨水蒸氣一起分散，形成毛絨狀物質，一遇空氣會吸水蒸氣而消失，應加入適量填充劑來解決。  

  產品出箱時，出現泡坑、干縮、塌陷、空洞等缺陷。原因是凍結溫度過高，或時間太短，產品為*凍結；或干燥階段溫度過高，壓力過大。使部分產品融化所致。在尚未凍牢就抽真空升華，外部壓力迅速降低引起鼓泡；熔化了的產品產生蒸汽濃縮，就會縮小；部分未干產品加熱劇烈而熔化，將會使已干物體熔化 而成空洞塌陷。因此一定要凍實，升華不能超過產品的共晶點溫度和崩解溫度。  產品在深度方向上顏色和孔隙不均勻，由于分裝后擱置時間過長，溶液中部分物質析出或不能溶解成分發生沉淀。  

  產品外觀的影響因素還包括溶液濃度、放氣速度。溶液濃度一般控制在10~15%之間，小于5%的要加賦形劑，濃度太高的話應控制厚度，一般在10~15mm。若溶液濃度大于30%但是，則制品易出現縮小、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時凍結的表面zui先脫水形成結構致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時，藥物會隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結構，在解除真空后，這種結構的物質會消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時由于比表面積過大，使制品容易縮小，干燥的成品機械強度過低，一經振動即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20mm，干燥時間延長，也會造成產品外觀不合格。另外，在開始凍結時降溫速度快，使制品形成細結晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發掉，制品會逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿或形成團狀。如果凍結速度過慢，冰晶成長時間較長，則易發生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結構不均勻。措施：合理設計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應控制在每小時降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共熔點，升溫不宜快，控制在每小時5℃左右。如果加熱過快，在制品有大量水分時，溫度超過其共熔點，就會導致制品溶化，外觀出現缺陷。在二期升華階段，雖然此時制品中含水量已較低，升溫速度可以適當提高，但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會有結塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內也會出現外觀不合格甚至內在質量不合格。

8 水分（含水率）  

  含水率在上面水分控制中提到，這里就不再說明。 

9 其他問題  

  有時我們的產品在凍后還會發生回溶、澄明度不好、生物物質失活、含量不均勻或偏低、復溶不溶性微粒不合格等。  

  復溶不溶性微粒不合格有丁基膠塞有靜電吸附作用，清洗未能清洗表面顆粒；或壓塞產生微粒等，要選擇光滑的膠塞，減輕靜電吸附作用